研究内容简介
膀胱癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤，具有治愈率低、复发率高的特点。绝大多数恶性肿瘤通常被认为具有明显的异质性。正是由于肿瘤的异质性，化疗并不能完全清除肿瘤，而其中的重要原因趋向于肿瘤干细胞的存在和影响。肿瘤微环境诱导的肿瘤出现干细胞表型可能是膀胱癌化疗效果不佳的原因之一，但具体机制不明。这也成为制约膀胱癌治疗，影响膀胱癌预后的重要因素。因此，探索肿瘤干细胞相关的治疗靶点已经成为膀胱癌新药物开发和新治疗策略研究的重要内容。本研究从体外及体内层次作了如下探索：①构建基于I型胶原的三维细胞培养模型及膀胱癌皮下荷瘤模型，通过克隆形成实验、免疫荧光染色实验、肿瘤形成实验证实了三维胶原微环境在肿瘤干细胞样表型维持过程中的必要性；②发现了整合素α2β1在肿瘤干性表型维持中的作用机制：应用整合素α2β1抑制剂处理细胞及PI3K/AKT/NF-κB抑制剂阻断该通路后，能够逆转三维胶原微环境对干细胞样表型的诱导作用；③通过细胞凋亡及流式细胞实验发现化疗药物与整合素α2β1抑制剂联用具有抗癌效果。构建原位膀胱癌模型，上述结果在小鼠生存及肿瘤生长情况中同样得到印证。同时，体内研究表明T细胞分泌的IFN-γ可以通过IDO/Kyn/AHR/P27级联反应触发干性肿瘤细胞进入休眠状态，引起化疗耐药和癌症复发。为了抑制膀胱肿瘤生长并预防复发，研究团队使用IDO和整合素α2β1信号通路抑制剂并联合化疗药物一起“唤醒”休眠的干性肿瘤细胞并抑制其致瘤能力，最终达到有效消除肿瘤的目的。本项医院与意大利都灵大学共同合作课题，是对肿瘤微环境诱导膀胱癌干细胞成瘤机制的研究深入，所获得的研究成果可帮助我们更好的筛选及诱导具有干细胞样表型的膀胱癌细胞，并为肿瘤干细胞靶向药物与化疗药物联用策略应用于临床奠定理论基础，最终可能为膀胱癌的治疗提供了新的方向。医院泌尿外科邱实博士后为共同第一作者，医院泌尿外科魏强教授和杨璐副教授为该文章的共同通讯作者。课题组简介医院泌尿外科魏强教授：泌尿外科主任、博士生导师、华西泌尿外科研究所副所长、中华医学会泌尿外科学分会微创学组副组长及机器人微创学组委员，中国医师协会泌尿外科分会委员及泌尿肿瘤专委会副主任委员。主要研究方向是泌尿肿瘤、前列腺组织学炎症与前列腺疾病，获得国家自然科学基金面上项目五项资助（负责人）、科技部精准医学重大专项课题一项（负责人）、省部级重点项目等多项，获四川省科技进步奖一等奖、二等奖各一项，以第一和通讯作者发表SCI论文余篇。担任《AsianJAndrol》《ChineseMedicalJournal》《中华泌尿外科杂志》《临床泌尿外科杂志》《现代泌尿外科杂志》《中国循证医学杂志》等杂志编委,《theLancet》特邀审稿人。相关研究成果多次被美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲泌尿外科协会(EAU)编写的“泌尿系统感染指南”、美国泌尿外科协会(AUA)编写的“良性前列腺增生导致下尿路症状的手术治疗指南”、“中国良性前列腺增生诊断治疗指南(年试行版)”所引用。
医院泌尿外科杨璐副教授：博士生导师，UCLA分子药理学/泌尿外科学博士后，USC高级访问学者，将才工程精英班成员。主要研究领域是泌尿系肿瘤，前列腺疾病，泌尿系统微创治疗，目前从事免疫、组织炎症与前列腺疾病的相关研究。现为现为中华医学会泌尿外科分会青委会转化医学学组委员、中国中西医结合学会泌尿外科分会青年委员、中国医促会泌尿健康促进分会青年委员、中国中西医结合学会泌尿外科分会肿瘤学组委员、省卫生健康委学术技术带头人后备人选、四川省医学会泌尿外科专委会青委会副主任委员。中华医学会泌尿外科学疾病指南——前列腺炎》等指南和杂志编委。曾获得美国前列腺癌基金(ProstateCancerFoundation,PCF)优秀青年研究者奖(YoungInvestigatorAward)，负责国家自然科学基金青年及面上项目、四川省科技厅应用基础基金、四川省科技厅应用基础基金（重点项目）、四川大学优秀青年项目基金。以第一作者（含共同）或通讯作者（含共同）发表SCI论文80余篇。
医院泌尿外科邱实医师：硕士生导师，瑞士贝林佐纳肿瘤研究所博士后。年毕业于四川大学华西临床医学院（医学八年制）并留院工作。任四川省泌尿男生殖系肿瘤专委会青年委员会秘书。主持“国家青年自然科学基金”、“四川省卫生健康科研项目”等课题共4项，作为课题骨干参与“国家精准医学重点研究项目”1项，曾赴加拿大西安大略大学舒立克医学院进修学习。以第一作者发表SCI论文35篇。研究方向：1）泌尿系肿瘤微创手术与免疫治疗，2）泌尿系疾病流行病调查与真实世界研究。
基金资助该研究得到了国家科技部和国家自然科学基金委（SQYFSF，,,,）的共同支持。
论文信息
Paperinformation
QiuYaqi.,QiuShi.,DengLinghui.,NieLing.,GongLina.,LiaoXinyang.,ZhengXiaonan.,JinKun.,LiJiakun.,TuXiang.,LiuLiangren.,LiuZhenhua.,BaoYige.,AiJianzhong.,LinTianhai.,YangLu.,WeiQiang.Biomaterial3DcollagenIgelculturemodel:Anovelapproachtoinvestigatetumorigenesisanddormancyofbladdercancercellsinducedbytumormicroenvironment.Biomaterials,.
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