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01
HER2简介
HER2（HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2），中文名人类表皮生长因子受体2，别称HER2/neu或C-erbB-2，是一种具有酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，PTK）活性的跨膜蛋白[1]。HER2基因是一类原癌基因，位于人类17号染色体长臂2区1带（17q21），在正常情况下低表达或不表达，当外界环境发生某种变化时，可转变为癌基因并诱导细胞异常增殖。HER2基因编码产物为分子量kD的HER2蛋白，由配体结合区、单链跨膜区和酪氨酸蛋白激酶区三部分组成，属于EGFR家族四种受体之一（EGFR/HER1、HER2、HER3、HER4），HER2单体通常没有已知的配体相互作用，需与家族其他成员形成二聚体并产生相互关联的信号后转导激活PI3K/Akt和Ras/Raf/MEK/MAPK通路[2]，从而对细胞的增殖、分化和凋亡进行调控。
图1EGFR受体家族及下游信号通路示意图[3]
研究表明，HER2在乳腺癌、胃癌和肺癌等多种癌细胞中均有过表达，其中乳腺癌患者的发生率为20-30%，胃癌10%~20%，肺癌1.9%~14.3%；而在结直肠癌中相对较少，占2%~5%。在临床上，正常细胞转化为肿瘤细胞会引起HER2基因扩增，导致基因拷贝数迅速大幅升高，使其编码产物HER2蛋白过表达。HER2蛋白过表达与肿瘤的发生发展、临床治疗监测、预后有着密切联系，此外，HER2也是肿瘤靶向药的一个重要靶点。目前已上市及在研的抗HER2靶向药物见表1。
02
HER2在各类癌症中研究进展
乳腺癌
约20％-30％的乳腺癌患者有HER2基因的过表达，HER2过表达的乳腺癌浸润性强、无病生存期短、预后差。国内相关专家小组以美国ASCO／CAP公布的HER2检测指南更新版本为参考，结合国内实际情况，制定并数次更新了《乳腺癌HER2检测指南（版）》[4]，指南提出采用免疫组织化学(IHC)法检测HER2受体蛋白的表达水平，应用原位杂交(insituhybridization，ISH)法检测HER2基因扩增水平。乳腺癌的手术/活体标本首先进行IHC检测。IHC3+直接判定为HER2阳，IHC0或1+直接判定为HER2阴性，比较特殊的是IHC2+，此时无法确定患者是否为HER2阳性，需进一步应用ISH进行HER2基因扩增状态检测并根据结果综合判定。
图2HER2免疫组织化学法（IHC）检测（0、1+、2+、3+）的染色图
图3HER2免疫组织化学法（IHC）检测判断标准(《乳腺癌HER2检测指南（版）》
ISH包括荧光ISH(fluorescenceinsituhybridization，FISH)和亮视野ISH。ISH检测HER2状态主要是通过探针比值来进行判断HER2基因扩增状态。在《乳腺癌HER2检测指南（版）》中给出了判断标准，见图4。
备注：第4组，HER2/CEP17比值2.0，平均HER2拷贝数/细胞≥4.0且6.0，现有的循证医学依据显示，若HER2的IHC结果非3+，此类FISH结果的患者能否从抗HER2靶向治疗中获益目前尚不确定，需等待更充分的循证医学依据。此种情况建议重新计数至少20个细胞核中的信号，如果结果改变，则对两次结果进行综合判断分析。如仍为上述情况，需要在FISH报告中备注：此类患者HER2状态的判断需结合IHC结果，若IHC结果为3+，HER2状态判为阳性。若IHC结果为0、1+或2+，HER2状态应判为阴性。
图4HER2原位杂交法（ISH）检测判断标准(《乳腺癌HER2检测指南（版）》
胃癌
研究表明，10%~20%胃癌患者会出现HER2蛋白过表达。对于HER2阳性晚期胃癌患者一线治疗的首选是通过HER2靶向治疗，抑制HER2通路来显著延长生存期。
年，一项汇集中国85家医院的多中心、前瞻性、非干预性真实世界登记研究（EVIDENCE）：曲妥珠单抗显著改善中国HER2+转移性胃癌患者的生存获益，曲妥珠单抗联合化疗的一线治疗方案使HER2阳性胃癌的客观缓解率（ORR）提高至60％以上，总生存期（OS）达到16-20个月[5]。年5月，FDA正式批准默沙东（MSD）抗PD-1疗法，通过帕博利珠Pembrolizumab(KEYTRUDA?)与曲妥珠单抗（trastuzumab）联合含氟嘧啶及铂类一线治疗局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌患者。
根据年发布的《胃癌HER2检测指南》规定[6]：病理确诊为胃癌的患者，都应该明确活检标本和/或手术标本的HER2状态。对于确诊的晚期胃癌患者首推免疫组织化学检测，如果免疫组织化学检测结果是3+，该患者就被确诊为HER2阳性；如果免疫组织化学检测结果为2+，则需进行原位杂交检测，进一步明确HER2状态。FISH检测HER2状态主要是通过探针比值来进行判断HER2基因扩增状态：
阳性：至少20个连续肿瘤细胞核，HER2信号总数与CEP17信号总数的比值≥2.2；众多信号连接成簇或HER2与CEP17信号比值＞20；
阴性：HER2信号总数与CEP17信号总数的比值＜1.8；
HER2与CEP17信号比值在1.8~2.2之间时，再计数或由另一位医生计数，若比值≥2.0，判断为阳性，比值＜2.0，判断为阴性。
图5HER2免疫组化法（IHC）检测判断标准《胃癌HER2检测指南（版）》
结直肠癌
结直肠癌（CRC）是具有高侵袭性及病死率的恶性肿瘤，研究表明CRC组织会出现HER2过表达，是影响患者预后的独立危险因素。
不同于乳腺癌和胃癌对于HER2阳性的已经有统一判断标准，结直肠癌的HER2阳性定义尚存争议。年ASCO一项摘要报道结直肠癌中的HER2变异，该研究采用全面基因组测序(
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