年4月14~18日，美国癌症研究协会(AACR)年会在美国芝加哥举行。AACR是世界上创立最早、规模最大的专注于癌症研究的科学组织，每年，来自世界各地的肿瘤学家、科学家、医疗专业人员和患者都会云集于此，分享和交流在癌症预防和治疗领域的最先进的研究成果。在今年的AACR年会上，免疫治疗相关研究在膀胱癌领域收获颇丰。医院郭剑明教授对膀胱癌领域免疫治疗多项研究进行了盘点，以专家视角点评该领域最新进展。
“免疫检查点抑制剂在膀胱癌患者中应用前景广阔，多种PD-1/PD-L1获批，并正在开展或单药或联合治疗UC患者的研究，为膀胱癌患者提供更多有效的治疗方案。多重生物标记物的组合可能为治疗结果提供更强的预测价值，而联合治疗或将更进一步改善治疗效果。同时，包括百济神州Tislelizumab在内的本土企业自主研发的免疫检查点抑制剂也正在中国患者中开展相关临床研究，期待将来惠及更多中国的膀胱癌患者。”
免疫检查点抑制剂研究数据更新
肌层浸润性膀胱癌新辅助治疗：PURE-01研究中期结果
PURE-01研究是一项开放标签、单臂、2期研究，主要研究目的为在根治性膀胱切除术前评估采用Pembrolizumab新辅助治疗。病理学完全缓解率(pT0)为研究主要终点。病灶治疗前（TURB）和治疗后（RC）的生物标志物分析包括：IHCPD-L1组合阳性评分（CPS），FoundationOne基因测序、量化肿瘤突变负荷（TMB）。
截至年1月共入组34例患者。本次中期分析时，22例患者有可评估的主要终点。其中7例为pT0（31.8％），3例为pTa/is（总pT≤2率：45.4％）。在TURB样本中，所有pT0患者的PD-L1CPS20％，而所有非pT0患者的CPS≤10％。pT≤2应答患者的中位TMB为12.28mut/mb，而未应答患者为7.02mut/mb。在6个可评估的患者中，治疗前和治疗后突变模式（平均有44.5％重叠突变）中发现显著差异，包括FGFR改变。
CPS20％与pT0应答之间发现显著关联，再加上高TMB与pT≤2应答，未来可能会改变临床实践。（CT）
Durvalumab单药或联合治疗转移性尿路上皮癌
在一项评价PD-L1抑制剂Durvalumab单药治疗局部进展/转移性尿路上皮癌（mUC）疗效和安全性的1/2期、开放标签的临床研究中，例接受治疗的UCIV期患者中位随访16.9个月，客观缓解率（ORR）为17.4%。PD-L1高表达组（≥25%）与低表达组（25%）的ORR分别为27.5%和5.8%。62.9%的患者缓解持续时间（DOR）超过12个月（最长为25.7个月）。中位总生存期（OS）为10.5个月，PD-L1高表达组与低表达组OS分别为19.8个月vs.4.8个月。主要不良反应包括疲乏（19.4%）；食欲减退、皮疹（9%）、腹泻（8%），共19例患者（9.5%）发生了3-4级AE，其中6例终止实验，2例死亡被归因为治疗相关AE。进步一随访结果表明，Durvalumab在PD-L1高表达的UC患者中表现出了持久的临床活性和可耐受的毒性。（CT）
另一项Durvalumab(D)+CTLA-4抑制剂Tremelimumab(T)联合治疗mUC的多中心、开放标签、剂量扩展的1期研究，经铂类化疗失败的mUC患者首先接受D20mg/kg+T1mg/kgQ4W治疗4个月后，再给予D10mg/kgQ2W治疗12个月，其主要终点为安全性和PD-L1低表达组（25%）的抗肿瘤活性。研究入组例患者，中位随访11.6个月，治疗相关AE为75.6%，其中发生3-4级AE为28.6%。1例患者发生了与治疗相关的死亡（肺出血）。11.9%的患者由于治疗相关AE终止了实验。总体ORR为20.8%（35/），其中包括4例CR。6个月时，PFS为25.4%，OS为60.9%。而PD-L1高表达组的治疗反应率显著更高（29.4%vs.15.1%），中位OS显著更长(18.9个月vs.8.0个月)。
研究者认为D+T治疗方案具有良好的安全性，且与经治mUC方案相比，即使不考虑PD-L1表达情况，此方案也具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和生存率。（CT）
Nivolumab单药治疗经铂类化疗失败的mUC：Checkmate研究数据更新
在Checkmate研究中，Nivolumab单药治疗mUC已被证实具有良好的疗效及安全性（ORR19.6%）。这项研究共纳入例患者，中位随访时间24.5个月，更新数据显示总体ORR为20.4%。在前期研究随访11.5个月后，又有9例患者获得了完全缓解。
在所有患者中，同时具有较高肿瘤IFN-γ水平和较低循环MDSCs水平的患者OS最长，而较高IFN-γ和高基线MDSC水平通常会导致较低的OS。这一生物标志物有可能成为Nivolumab疗效的预测因子。（CT）
膀胱癌患者预后预测
研究者通过对Imvigor患者的样本分析发现，预存T细胞免疫和TMB与Atezolizumab治疗mUC的应答相关，然而，TGF-β信号通路却是一个负向的应答指标，特别是在mUC常见表型，即免疫耐药的肿瘤中。这三个独立的生物学特性可以成为很好的mUC治疗的预后预测因子。此外，数据显示，TGF-β可以通过抑制T细胞的浸润而抑制肿瘤的活性。（）
另一项研究通过建立4种分子亚型用以区分膀胱尿路上皮癌（BLCA）不同的临床结果。大部分患者属于第1类，即低级别的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，与NMIBC的预后相关；第2类，以FGFR3过表达为特征，并且下调免疫通路，显示出中等程度预后；第3类，显示了高表达的细胞周期基因且下调notch信号传导途径，此外，高级别的NMIBC也主要存在于第3类中，这类患者更有可能进展为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）；第4类，主要由MIBC组成，具有免疫相关基因高表达的特征，其与免疫治疗的应答率正相关。与预期结果一致，研究发现，第3类NMIBC患者的疾病进展率与其他3类相比显著增加。（）
免疫治疗多点开花，Tislelizumab
乘势而来
由以上研究我们看出，今年AACR大会上，在膀胱癌领域，免疫治疗百花齐放，相关的研究也不断更新。与此同时，百济神州Tislelizumab（BGB-A)正在开发作为单一疗法以及与其它治疗组合的疗法用以治疗实体瘤和血液系统癌症。Tislelizumab是一种正处于临床试验阶段的人源化单克隆抗体，属于免疫检查点抑制剂PD-1。Tislelizumab对PD-1有很高的亲和性和特异性。它与目前获批的PD-1抗体的差异性在于其Fc区域的设计，基于临床前数据，Tislelizumab被认为可在最大程度上减少由其他免疫细胞带来的负面调节作用。
Tislelizumab目前正在中国开展一项用于治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌的经治患者的单臂、多中心、II期研究，该研究已获得中国食品药品监督管理总局（CFDA）批准（批件号6L），目前正在上海、北京、广州、南京、天津、杭州、南昌、广州、成都、武汉、福州、温州、医院的泌尿外科或肿瘤科开展。研究计划纳入总样本量为例受试者，其中在中国约入组例。研究主要终点指标为客观缓解率（ORR）；次要终点指标为缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。
点击：临床试验招募链接
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇