发表杂志：中国当代医药年10月第25卷第29期
作者：杨荣辰、薛刚
作者单位：青医院泌尿外科
目的：探讨多柔比星脂质体进行膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的疗效及安全性。方法：选取年2月~年3月我院收治的75例浅表性膀胱癌电切术后患者作为研究对象，按照手术先后的单双号顺序依次将其分为对照组（37例）与治疗组（38例）。对照组患者采用吡柔比星膀胱灌注，治疗组患者采用多柔比星脂质体膀胱灌注，比较两组患者的复发率及不良反应总发生率。结果：随访2年，治疗组患者治疗后24个月的复发率为18.42%，低于对照组的35.14%，差异有统计学意义（P0.05）。治疗组患者的不良反应总发生率为26.31%，低于对照组的62.16%，差异有统计学意义（P0.05）。结论：多柔比星脂质体膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发的疗效满意。
膀胱肿瘤；多柔比星脂质体；膀胱灌注；复发
概述
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，绝大多数来自上皮组织，其中90%以上为移行上皮癌[1]。膀胱癌患者目前多采用经尿道膀胱肿瘤电切术，但术后50%~70%的患者在1~2年内可能复发。相当多的肿瘤复发是由于肿瘤残余造成的[2-3]，首次电切术后肿瘤残余率可达33.8%~36.0%[4]，采用定期膀胱灌注化疗药物可以有效地预防浅表性膀胱癌的术后复发[5]。为进一步探讨预防膀胱癌电切术后复发的新方法，本研究选取我院收治的75例浅表性膀胱癌电切术后患者作为研究对象，旨在探讨多柔比星脂质体进行膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的疗效及其安全性，现报道如下。
1资料与方法
1.1一般资料
选取年2月~年3月我院收治的75例浅表性膀胱癌电切术后患者作为研究对象。纳入标准：①经尿道膀胱肿瘤电切术后病理学确诊为浅表性膀胱癌者；②均为初次发病者；③患者知情同意并具备完整的病历资料。排除标准：①患者有心、肺、肝、肾等严重疾病；②不能按照方案进行完整的治疗过程及随访者；③不愿意接受上述两种药物治疗者。按照手术先后的单双号顺序依次将其分为对照组（37例）与治疗组（38例）。对照组中，男29例，女8例；年龄35~81岁，平均（61.3±4.9）岁；单发肿瘤29例，多发肿瘤8例；G0、G1和G2肿瘤分别为14例、20例及3例；PTa、PT1和PT2肿瘤分别为16例、18例及3例。治疗组中，男26例，女12例；年龄39~80岁，平均（62.2±5.5）岁；单发肿瘤30例，多发肿瘤8例；G0、G1和G2肿瘤分别为12例、22例及4例；PTa、PT1和PT2肿瘤分别为17例、17例及4例。两组患者的性别、年龄、肿瘤单发多发情况及病理学分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。
1.2方法
对照组患者插入导尿管排尽尿液，经尿道注入40ml5%葡萄糖+30mg吡柔比星，灌注前适当限制水分摄入量，保留1h，每周灌注1次，8次之后改为每个月灌注1次，共1年。治疗组患者每次给予40ml5%葡萄糖+30mg多柔比星脂质体，方法与对照组完全相同。
1.3观察指标
比较两组患者的复发率及不良反应总发生率。两组患者均随访2年，详细记录每次灌注后患者的全身及局部反应情况，每3个月复查血、尿常规和肝、肾功能，复查心电图，进行膀胱镜检查，发现可疑病变当即取活检，明确有无肿瘤复发。不良反应包括膀胱刺激征、血尿、肝肾损害等。
1.4统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组患者复发率的比较
治疗组患者治疗后24个月的复发率低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）（表1）。
表1
2.2两组患者不良反应总发生率的比较
两组患者的血常规、肝肾功能和心电图等检查均未发现明显改变，少数患者于灌注3~7次时出现化学性膀胱炎及血尿，经对症处理后，症状消失或改善，均完成灌注治疗。治疗组患者的不良反应总发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P0.05）（表2）。
表2
3讨论
理想的膀胱灌注药物应该对膀胱癌细胞敏感性高，并且能够迅速在膀胱上皮内达到有效的药物浓度，而全身吸收量少、毒副反应低。目前临床应用的膀胱灌注药物较多[6-7]，但疗效并不满意，复发率较高且毒副作用较大，治疗期间经常出现程度不等的膀胱炎、血尿、发热、恶心、呕吐、周身不适等不良症状[8]，极少数患者甚至放弃治疗。
多柔比星是临床常用的蒽环类抗肿瘤药物，该药在杀伤肿瘤细胞的同时，也会产生明显的不良反应，如骨髓抑制、心脏损害等，因此临床应用受到限制[9]。近年来研发上市的多柔比星脂质体既能加强药物的抗癌作用，又能减少其毒副作用[10-11]。多柔比星脂质体是一种脂质体制剂，系将盐酸多柔比星通过与甲氧基聚乙二醇的表面结合包封于脂质体中，这种工艺被称作为空间稳定或隐匿，可以保护脂质体免受单核巨噬细胞系统识别，从而延长其在体内的作用时间[12]。由于肿瘤发生部位的血管通透性较周围正常组织高，脂质体微粒在通过恶性肿瘤组织附近的血管时，可以通过毛细血管上皮细胞间隙进入肿瘤组织，在其局部聚集，其作用机制为增强渗透与滞留效应[13-14]，从而极大地增加了药物的抗肿瘤作用。
脂质体作为药物载体，与传统的其他剂型相比，具有很多独特的优势[15]。脂质体的主要成分是生物膜的组成成分磷脂，能够被生物自身的分解酶代谢降解，不会在体内积累，免疫原性小、毒副作用小，具有很好的生物降解性和生物相容性。脂质体被生物降解后，药物慢慢释放出来，使肿瘤组织局部的药物浓度高达正常组织的几十倍以上，大大增加了药物的抗肿瘤作用。
本研究结果提示，多柔比星脂质体膀胱灌注患者术后2年的复发率及不良反应总发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义（P0.05），提示多柔比星脂质体膀胱灌注预防膀胱癌术后复发疗效确切，不良反应发生率较低，以血尿、尿路刺激症状为主，大部分患者不需要经过特殊处理，具有很高的临床推广应用价值。尿频、尿急、尿痛以及血尿是膀胱灌注时最常见的尿路刺激症状，这些副作用的产生与灌注药物透过膀胱黏膜下层时刺激该处神经末梢有关[16]。通常情况下膀胱灌注时药物浓度越高、留置时间越长，抗肿瘤效果越好，但不良反应也随之加大。多柔比星脂质体膀胱灌注后药物保留的时间目前尚无统一标准，多数人采用保留1~2h的灌注方法，疗效虽然肯定，但副作用同时也增多。研究发现多柔比星脂质体膀胱灌注后7min即可被肿瘤细胞吸收达到有效浓度，30min后达到峰值，以后再延长留置时间并不能增加组织内的药物浓度，说明延长该药物在膀胱内的保留时间并不能增强抗癌效果，但因此会增加正常膀胱黏膜的药物吸收，增加不良反应[10]。目前该药在临床上的应用时间尚短，相关文献报道不是很多，其剂量用法以及长期疗效仍有待于观察。
综上所述，多柔比星脂质体膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发的疗效满意。
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