膀胱癌是全球第十大常见肿瘤1，年全球估计有54.9万例新发膀胱癌病例，20万死亡病例。男性人群的发病率(9.6/10万)和死亡率(3.2/10万)几乎是女性的四倍。我国膀胱癌发病率与死亡率男性同样远高于女性。年我国膀胱癌发病8.22万例，其中男性6.42万例(男性恶性肿瘤第8位)、女性1.79万例；膀胱癌死亡3.82万例，男性2.86万例(男性恶性肿瘤第12位)、女性0.95万例。膀胱癌中90%以上为膀胱尿路上皮癌。
除特殊的芳香胺类化学物质职业暴露和水污染外，吸烟是膀胱癌明确的主要危险因素，使膀胱癌的患病风险增加2~5倍，并且吸烟强度和时间与癌症风险成正比，约50%的膀胱癌患者有吸烟史2。
临床表现
膀胱癌患者的主要症状包括血尿、膀胱刺激征(即尿频、尿急、尿痛)。当肿瘤阻塞输尿管时，可出现腰部不适、下肢水肿。少数患者可因膀胱三角区及膀胱颈部的肿瘤导致出口梗阻，而出现排尿困难症状。当疾病发展至晚期，患者可出现体重减轻、肾功能不全、腹痛或者骨痛等晚期表现。
其中血尿是膀胱癌最常见的临床表现，80%~90%的患者都是先出现间歇性、无痛性全程肉眼血尿。
早期患者一般没有临床体征，局部晚期肿瘤有时可触及盆腔包块。
诊断原则
膀胱癌的诊断应依据患者病史、症状、体征，结合实验室检查、影像学检查、尿细胞学和肿瘤标志物检查以及膀胱镜检查做出判断。其中，超声检查最常用、最基本；膀胱镜最重要；膀胱镜下活检行病理检查是金标准；而诊断性经尿道膀胱肿瘤电切术(TURBt)则集诊断和治疗为一身。诊断流程2(图1)。
图1.膀胱癌诊断流程2
膀胱癌分期
膀胱癌的分期对后期制定治疗策略非常重要。根据肿瘤的浸润深度，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)和肌层浸润性膀胱癌(MIBC)3。非肌层浸润性膀胱癌是指局限于膀胱黏膜层(Tis、Ta)及固有层(T1)，肌层未见浸润，既往称为表浅性膀胱癌，约75％的患者初诊时为非肌层浸润性膀胱癌。MIBC则是肿瘤侵犯肌层(T2)、肿瘤侵犯膀胱周围组织(T3)、肿瘤侵犯临近组织器官(T4)。
治疗原则和策略
实体肿瘤的治疗均应采取综合手段，外科清除病灶是首选。NMIBC和MIBC有着截然不同的治疗原则。NMIBC的治疗相对简单。其标准治疗手段首选TURBt，术后给予辅助性膀胱灌注治疗。而对于MIBC，应进行多学科评估，病灶可切除者首选根治性膀胱切除术和淋巴结清扫，辅以辅助/新辅助化疗、放疗；病灶不可切除或晚期患者则以系统化疗为主，结合放疗，姑息性手术和支持治疗。
(1)NMIBC
NMIBC的治疗策略如图2。
图2.NMIBC的治疗策略2
NMIBC首选TURBt治疗，切除肉眼可见的全部肿瘤。其他手术方式包括二次电切、经尿道膀胱肿瘤激光手术、光动力学治疗、膀胱部分切除术、根治性膀胱切除术等。
由于TURBt术后的5年复发率为24%~84%，预防术后复发、降低肿瘤侵袭性是当前的难点。目前推荐所有NMIBC患者均进行术后辅助性膀胱灌注治疗(包括灌注化疗和灌注免疫治疗)，根据复发风险采取不同的灌注方案。另外，术后密切监测对于早期发现复发并给予及时二次根治治疗有着非常重要的意义。
(2)可切除的MIBC
首选标准治疗为根治性膀胱切除术及盆腔淋巴结清扫。根据患者的具体情况，可以联合新辅助化疗、术前放疗和(或)术后辅助化疗，以减少复发、提高生存率(图3)。特殊情况下行保留膀胱的手术须经过仔细选择，应辅以放、化疗，并密切随访。在行根治性膀胱切除时同期行永久性尿流改道手术，不过最佳方法仍待探索。
图3.可根治性切除NMBC的治疗流程
T2-T4a，淋巴结和远处未见转移的患者，推荐术前行新辅助化疗，pT3~pT4或淋巴结转移的患者建议术后辅助化疗。以顺铂为基础的新辅助化疗联合根治性膀胱切除，可进一步提高膀胱尿路上皮癌患者的生存率，延长总体生存时间。
常用新辅助化疗方案：吉西他滨联合顺铂，DD-MVAC方案(剂量密集的甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂)联合生长因子，CMV方案(顺铂、甲氨蝶呤和长春碱)。
(3)不可切除的晚期MIBC
10%~15%的膀胱癌确诊时已转移，根治术后复发转移率为50%。对于这些转移性膀胱癌患者，主要治疗手段为全身化疗，部分符合条件的患者可进行手术、放疗，并联合化疗(图4)。而近年来发展迅猛的免疫治疗、靶向治疗给这类患者带来了新的希望。
图4.不可根治性膀胱癌的治疗流程2
化疗
一线化疗首选基于铂类的联合化疗，总生存9~15个月。能耐受顺铂的患者，一线化疗方案选择GC、DD-MVAC联合G-CSF；不耐受顺铂的患者，可选择卡铂联合吉西他滨，吉西他滨联合紫杉醇；或异环磷酰胺、多柔比星、吉西他滨序贯化疗(肾功能及身体状态好)。选择化疗方案时还要考虑患者的危险分层和全身状况。
二线化疗可选择的药物包括：多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、异环磷酰胺、阿霉素等药物，根据患者耐受情况选择单药或联合化疗。
免疫治疗
过去晚期膀胱癌患者如果对铂类不耐受，治疗十分有限，当铂类治疗失败后更是“无药可治”。近年来免疫治疗进展迅速，大大改善了这一困境。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，达到抗癌效果。目前国内已上市的PD-1/PD-L1抑制剂包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗、阿替利珠单抗、度伐利尤单抗。
我国自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合法米替尼对于不可切除的尿路上皮癌取得喜人的结果4，研究纳入10例不可切除尿路上皮癌患者，客观缓解率为30%，疾病控制率为70%。
除免疫治疗药物外，FGFR抑制剂、抗体药物结合剂等靶向药物也在经治尿路上皮癌患者中表现出初步疗效。晚期膀胱尿路上皮癌的治疗选择有望进一步扩大。
结语
膀胱癌的诊断并不困难。但在治疗上，如何减少术后复发转移，延长晚期患者的生存，提高患者的生存质量，仍是治疗难题。随着对肿瘤生物学特性认识的深入，更多基因标签、分子标签被挖掘，更多药物研发成功，相信膀胱癌的治疗将迈上新的台阶，改变患者的人生。
参考文献：
1.GlobalCancerStatistics:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36CancersnCountries.CA:ACancerJournalforClinicians;0:1-31.
2.中华人民共和国国家卫生健康委员会.膀胱癌诊疗规范(年版)
3.AminMB,EdgeSB,GreeneF,etal,editors.AJCCCancerStagingManual,8thEd.NewYork:SpringerInternationalPublishing;.
4.JClinOncol38:(suppl;abstr)
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