贵州治疗白癜风 http://m.39.net/news/a_5814160.html编译：张森；审校：张军、缪长虹研究表明，被激活的免疫细胞能利用许多与肿瘤细胞相关的代谢途径，也造就了肿瘤微环境（TME）中肿瘤细胞和免疫细胞所需营养物质的基本竞争。为了维持持续的增殖，肿瘤细胞必须通过调整其代谢和营养获得方式，使得TME通常是酸性、缺氧和/或缺乏免疫细胞所需关键营养物质的。年7月RobertD.Leone等人在《NatureReviewsCancer》杂志上发表了一篇题为《Metabolismofimmunecellsincancer》的综述，详细讨论了：哪些代谢程序对参与免疫反应的特定细胞的功能至关重要；TME是如何打乱上述代谢程序的；这种代谢紊乱是如何影响现有的免疫治疗方法的；应如何通过靶向代谢来增强抗肿瘤免疫反应。现介绍如下：TME与免疫背景代谢极为活跃的肿瘤细胞会对TME产生深远的影响，如缺氧、营养耗竭、酸性环境以及毒性代谢物的产生；这些对免疫反应都有重要影响。营养物质缺乏和缺氧的微环境会导致肿瘤细胞与浸润性免疫细胞之间建立代谢竞争，同时某些达到毒性浓度的代谢物（如腺苷、犬尿氨酸、鸟氨酸、活性氧和钾水平升高，以及酸中毒增加）也会大大抑制抗肿瘤免疫反应（图1）。也就是说，TME中的代谢改变能够通过产生免疫抑制代谢物抑制免疫细胞浸润等抗肿瘤免疫力。此外肿瘤细胞的代谢失调会进一步影响细胞表面标志物的表达，从而干扰免疫监测。激活的免疫细胞可以利用多条代谢途径帮助肿瘤细胞生长（图1），同时二者也会在TME中竞争营养。但是，肿瘤细胞与免疫细胞之间，以及不同免疫细胞之间的代谢存在根本差异，了解这些差异有助于肿瘤的有效治疗。研究表明，阻断免疫检查点可以抑制肿瘤细胞的糖酵解，恢复TME中的葡萄糖，并允许T细胞糖酵解和细胞因子的产生。而肿瘤细胞上的免疫检查点（包括PD1和B7-H3）发出的信号会导致TME中的葡萄糖消耗增加，这正是因为肿瘤酸化直接激活了免疫检查点的相关途径。例如，肿瘤固有代谢中的六胺生物合成途径（HBP）或谷氨酰胺代谢，就可以促进免疫反应并使肿瘤获得对免疫检查点封闭的敏感性。图1:TME中的肿瘤细胞代谢和异常TME的免疫环境由一系列不同的细胞类型构成（表1）。效应细胞执行杀伤功能，既可以来自先天免疫系统，也可以来自适应性免疫系统。来自适应性免疫系统的抗肿瘤效应细胞包括CD4+和CD8+Teff细胞。CD8+Teff细胞可通过诱导细胞凋亡和分泌细胞因子直接杀死肿瘤细胞。CD4+T细胞包括许多亚群。不同于免疫抑制性促瘤CD4+T细胞（即调节性T(Treg)细胞），这些抗肿瘤的CD4+T细胞统称为常规CD4+(CD4+conv)T细胞。虽然CD4+convT细胞可能直接参与杀伤肿瘤细胞，但它们主要通过分泌细胞因子和协助激活CD8+T细胞来促进抗肿瘤免疫。抗肿瘤CD4+convT细胞与CD8+Teff细胞具有重要的共同代谢特征。B细胞也可能在TME中发挥效应作用。重要的是，作为适应性免疫系统的一部分，T细胞和B细胞可以产生记忆细胞群，在感染或肿瘤反应消失后，记忆细胞群可以长期存在。CD8+记忆T细胞是肿瘤长期控制的一个重要方面。先天细胞，如自然杀伤细胞(NK)和炎性巨噬细胞，也发挥重要的抗肿瘤效应功能。TME中还存在免疫抑制性细胞群，包括CD4+FOXP3+Treg细胞、骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)、抗炎巨噬细胞和部分B细胞群。通过多种机制，包括分泌细胞因子和代谢紊乱，这些细胞能够抑制或消除抗肿瘤效应细胞群的作用。抗原呈递细胞，如瘤内树突状细胞(DCs)，已被证明在维持肿瘤微环境内的激活适应性免疫反应方面发挥重要作用。表1：TME中免疫细胞的功能和代谢表型抗肿瘤反应的代谢肿瘤细胞代谢产生的许多物质都会影响T细胞浸润。大量研究显示，TME中细胞外H+和乳酸水平的升高可抑制T细胞的增殖、存活、细胞毒性和细胞因子的产生。肿瘤内特定氨基酸（如犬尿氨酸）的累积也会抑制Teff细胞的反应。还有研究显示肿瘤细胞可通过释放肿瘤代谢物(R)-2-羟基戊二酸(R-2-HG)抑制T细胞活性。TME内钾水平的增加也会限制T细胞的效应功能。这些研究都揭示了TME内肿瘤代谢产物与免疫功能之间复杂的相互作用（图2）。图2：TME代谢紊乱抑制T细胞功能具有临床转化潜力的代谢抑制剂大量研究显示，检查点信号可调节TME中的代谢。例如肿瘤细胞上PD-L1的表达能够驱动Akt-mTOR的激活和糖酵解，增加肿瘤细胞与T细胞对葡萄糖的竞争。来自人胃癌组织的T细胞中CD-TIGIT的信号传导抑制了葡萄糖的摄取、乳酸的产生和糖酵解酶GLUT1和HK2的表达。相反，激活共刺激通路GITR可明显增强T细胞的代谢活性和增殖。此外，在体外研究中，活化的人类T细胞中PD-1和CTLA-4信号传导也会抑制与T细胞激活相关的代谢通路（如有氧糖酵解）。这些发现表明，将代谢抑制剂与检查点抑制剂联合使用有望提高检查点阻断疗法的疗效。表2总结了具有临床转化潜力的代谢抑制剂。表2:具有临床转化潜力的代谢抑制剂能够增强抗肿瘤免疫反应的潜在代谢靶点免疫代谢的基础已从肿瘤代谢的观察中获悉，而肿瘤与免疫代谢重编程之间存在的明显差异能够为靶向代谢提供机会，以此作为增强免疫疗法功效的手段（图3）。这种方法可以通过许多不同的策略来实现。这些措施包括：靶向肿瘤代谢程序以抑制生长和改变TME；靶向抑制性免疫细胞的代谢以抑制其功能；以及靶向效应细胞代谢以增强肿瘤杀伤力。同样，在过继细胞治疗之前，T细胞代谢途径的体外药理或基因重编程也可增强其功能，包括延长寿命或增强效应功能。利用小分子、抗体和基因编辑靶向代谢过程既可用于抑制肿瘤细胞和抑制性免疫细胞的代谢，也可用于支持效应细胞的代谢。靶向抑制性免疫细胞群和肿瘤中的代谢程序可使它们消耗营养物质、产生有毒代谢物或诱导对效应细胞群代谢控制等代谢程序的失效。图3:能够增强抗肿瘤免疫反应的潜在代谢靶点
“论肿道麻”点评
在过去的十年里，免疫疗法的不断开发引起了肿瘤治疗模式的巨大转变。肿瘤细胞和免疫细胞代谢重编程有明显的区别，对这些区别的认识为通过靶向代谢来增强抗肿瘤免疫治疗的疗效提供了新机会，且这种机会有望通过多种不同的策略来实现，如通过靶向肿瘤的代谢程序来抑制其生长，调节肿瘤微环境；通过靶向抑制性免疫细胞的代谢来抑制这类细胞的功能；通过靶向效应细胞的代谢来增强肿瘤杀伤力。值得一提的是，除了将代谢调控与检查点阻断疗法联合，对于T细胞疗法来说，靶向T细胞代谢途径的体外药物或基因重编程也为增强这类疗法的疗效提供了一种手段。未来工作应集中于TME内免疫细胞和肿瘤细胞的代谢相互依赖性。除了营养消耗和可以抑制一定浓度下的免疫反应的代谢产物产生之外，肿瘤细胞还可以与TME中的其他细胞发生代谢扰动，诱导共同的代谢程序，从而有利于肿瘤的恶性进展。据报道，胰腺星状细胞可为肿瘤细胞提供丙氨酸，并且已经报道了骨髓基质细胞提供半胱氨酸以促进慢性淋巴细胞性白血病细胞的存活。来自肿瘤细胞谷氨酰胺代谢的氨通过TME扩散并触发与肿瘤相关的成纤维细胞的自噬，反过来又提供了蛋白质分解产物，以进一步支持肿瘤细胞代谢。因此在未来的工作中，科学家们应进一步深入了解逃避免疫的肿瘤是否以及通过何种机制选择免疫细胞的代谢机制，并从其显著的代谢灵活性中受益。编译：张森
审校：张军、缪长虹
原始文献：KanarekN,PetrovaB,SabatiniDM.Dietarymodificationsforenhancedcancertherapy.Nature.Mar;():-.
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