白癜风早期症状 http://m.39.net/pf/a_7696544.html北京专业的白癜风医院 https://4001582233.114.qq.com/编译：袁雨；审校：张军，缪长虹粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）发现于年，是第一种分子克隆的人髓系造血生长因子。近年来的研究表明，GM-CSF与细胞免疫的效应细胞，如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞等的多种生物学效应有关。因此，GM-CSF单一疗法或与其他化疗和免疫疗法相结合的治疗策略正用于局部、晚期或治疗前列腺肿瘤、恶性黑色素瘤和神经母细胞瘤等多项临床研究中。年MakitoMiyake等人在《CancerScience》杂志上发表了一篇题为《Supplementarygranulocytemacrophagecolony-stimulatingfactortochemotherapyandprogrammeddeath-ligand1blockadedecreaseslocalrecurrenceaftersurgeryinbladdercancer》的文章，研究了补充GM-CSF在阻断PD-1/PD-L1轴和标准新辅助化疗治疗膀胱肿瘤中的潜在益处。现介绍如下：背景多项临床随机对照试验显示：以顺铂为基础的新辅助化疗可被推荐用于行根治性膀胱切除术（RC）和淋巴结清扫后的侵袭肌层的膀胱肿瘤（MIBC）患者，改善患者预后；膀胱外侵袭（pT3-4）及局部淋巴结阳性患者的5年生存率分别是22%-57%和22%-35%，表明在膀胱切除术后，外科因素如切缘阳性率和清除的淋巴结数量会影响根治性膀胱切除术后的结局，局部复发很大程度归因于在根治性膀胱切除术时未被识别或者是未被治疗的膀胱周围病损。膀胱肿瘤根治术后的局部复发（LR）具有潜在致命性，并且可引起疼痛和出血等症状。现有证据表明：在标准化疗的基础上加入免疫检测靶点抑制剂（ICI），可以显著改善未成熟转移性非小细胞肺肿瘤的临床结局。虽然有学者认为GM-CSF的临床益处是通过增强抗肿瘤免疫来介导的，但其对膀胱肿瘤的作用尚不清楚。方法首先C3H小鼠体内注射2*MBT2细胞建立局部复发同基因动物模型。肿瘤直径达12mm时小鼠随机分成以下几组：未治疗对照组（仅限载瘤）、抗mPD-L1单抗组、mGM-CSF单药组、抗mPD-L1+mGM-CSF组、吉西他滨+顺铂（GC）组、GC+抗mPD-L1组、GC+mGM-CSF组、GC+抗mPD-CSF组。在完成新辅助化疗2周后，切除肿瘤进行切缘评估和免疫组织化学染色，并将血液收集起来行流式细胞定量分析和ELISA分析。缝合手术伤口，监测手术部位来观察是否有局部复发。研究流程如下图所示：图1.实验流程图结果1.GC、抗PD-L1和GM-CSF联合免疫化疗对尿路上皮细胞肿瘤的抗肿瘤效果最好在新辅助治疗开始时（定义为“第1天”），8组小鼠的平均肿瘤直径没有显著差异。然而，在第8天和第15天，未经GC治疗的四组与接受GC治疗的四组之间的肿瘤大小有明显的差异。单抗mPD-L1、单用mGM-CSF及两种免疫药物联合应用均不能起到明显的抗肿瘤作用。包括GC化疗在内的治疗方案与不含GC的治疗方案相比，具有更好的抗肿瘤效果。未治疗组切缘（RM）阳性率为%（8个肿瘤），单用GC（阳性RM=50%）和联合免疫试剂（阳性RM=12.5%）不仅使肿瘤体积显著减少，而且使RM阳性率显著降低（P=0.05）。与单独使用GC相比，GC+抗PD-L1和GC+mGM-CSF（均为阳性RM=37.5%）对减少阳性RM的作用不明显（P=0.31）（见图2）。以上结果显示：GC、PD-L1阻滞剂和GM-CSF刺激联合应用的抗肿瘤效果和RM率均最好。图2.GC、抗PD-L1和GM-CSF联合应用抗肿瘤效果最好2.GC化疗联合抗PD-L1和GM-CSF延长肿瘤切除术后局部无复发生存期和肿瘤特异性生存期通过监测接受肿瘤切除的小鼠，评估局部复发（LR）和肿瘤复发进展导致的肿瘤相关死亡。从研究开始到研究结束，观察非肿瘤相关死亡，如化疗引起的副作用。比较8个治疗组肿瘤切除后的局部无复发生存期（LRFS）和肿瘤特定的生存期（CSS）曲线。GC治疗的4组LRFS和CSS均长于其他4组；GC、抗MPD-L1和mGM-CSF联合应用比单独使用GC、GC+抗MPD-L1或GC+mGM-CSF有更好的疗效（见图3）。图3.肿瘤切除术后局部无复发生存期和肿瘤特异性生存期生存曲线显示：阻断PD-L1和补充GM-CSF可增强GC化疗的细胞毒作用，最终降低肿瘤侵袭性和上皮-间充质转化等肿瘤学特性。切除的肿瘤进行caspase-3、MMP-2、E-cadherin、N-cadherin、vi-entin和COL13A1的IHC染色，结果同上。GC、抗mPD-L1抗体和mGM-CSF联合应用后凋亡指数（17.2±5.3）明显高于未治疗组（4.0±1.6），差异无统计学意义。此外，在GC中加入抗mPD-L1和mGM-CSF并没有显著增加肿瘤细胞凋亡。MMP-2染色分析显示，单独使用GM-CSF或联合应用抗mPD-L1可降低MBT2肿瘤的侵袭力。GC化疗中加入GM-CSF可增强细胞膜上E-cadherin的表达，降低N-cadherin的表达。提示在GC化疗的基础上加用抗PD-L1和GM-CSF可通过关键的免疫调节作用促进间充质-上皮转化（MET）。3.两周化学免疫治疗对尿路上皮肿瘤TME的免疫调节作用为了确定BC细胞PD-L1的表达是否因化疗药物的应激而上调，研究者用顺铂以及与干扰素-γ刺激类似的程度联合应用，结果显示：化疗药物引起的细胞应激可促进尿路上皮肿瘤细胞内PD-L1的表达。为了研究新辅助化疗对TME的免疫调节作用，对接受新辅助化疗2周的切除肿瘤进行了PD-L1、PD-1、CD68和CD的免疫组化分析。用TPS（%）测定肿瘤细胞中PD-L1的表达。与体外实验结果相似，GC化疗使TPS从49%（对照组）增加到73%（P0.），而加入抗mPD-L1和mGM-CSF使TPS恢复到基线水平（TPS=48%）。8个治疗组PD-1阳性细胞数无明显变化。然而，GC化疗减少了肿瘤浸润的M2巨噬细胞（CD阳性细胞）的数量，而CD68阳性细胞的数量没有观察到差异。PD-L1阻断和GM-CSF刺激对TME中巨噬细胞的免疫调节作用。4.两周化疗免疫治疗对骨髓间充质干细胞及相关细胞因子的影响为探讨经新辅助化疗治疗2周的MBT2肿瘤的循环中骨髓源性抑制细胞MDSC的变化，研究者采用双重免疫荧光染色和流式细胞术对MDSC进行了定量分析。对TME的详细评估显示，GC化疗后浸润的单核细胞MDSC数量减少。此外，化疗中加入抗mPD-L1和mGM-CSF可增强这种减少。用血样进行的流式细胞仪分析显示，与非肿瘤对照组小鼠相比，荷瘤小鼠循环中MDSC的水平升高（7.96%比0.72%）。与肿瘤MDSC相似，GC化疗后循环MDSC减少（3.05%），加入抗mPD-L1和mGM-CSF后循环MDSC减少（0.65%）。两个促炎细胞因子（TGF-β和IL-6）以及一个抗炎细胞因子（IL-10）被定量分析以研究与骨髓间充质干细胞可能的相互作用。在这3种血细胞因子中，只有IL-6水平在GM-CSF联合GC化疗后显著降低。这一发现与肿瘤单核细胞MDSC和血液MDSC的下调是一致的。而肿瘤粒细胞的MDSC、TGF-β和血清IL-10在任何治疗方法下均无明显变化。讨论根据术后LR模型，在新辅助GC化疗中加入抗mPD-L1和mGM-CSF可增强抗肿瘤作用，降低RM阳性率（50%比12.5%）。与阴性RM对照组相比，RM阳性尤其是软组织和尿道中的RM患者，肿瘤特定的生存期较短。研究结果表明：潜在的新辅助化疗免疫疗法可以改变MIBC的治疗模式。本研究的一个重要发现是GC全身化疗在体外和体内都能上调膀胱肿瘤细胞中PD-L1的表达。最近的一项研究表明，DNA损伤相关免疫反应的概况是新辅助化疗环境中DNA损伤新辅助化疗益处的有力预测因素。另一项基于基因表达对与患者匹配的切片标本的分析显示，DNA损伤相关免疫反应阳性与瘤内/间质PD-L1表达显著相关。各项数据表明，肿瘤环境中PD-L1的表达在肿瘤细胞中上调，是抵抗DNA损伤化疗所致细胞毒应激的一种机制。虽然免疫化疗最大限度发挥疗效的时机和顺序尚不清楚，但该研究已经证明：包括GC化疗、PD-L1阻断和GM-CSF刺激在内的潜在联合治疗策略可以更好地用于膀胱肿瘤临床治疗。
“论肿道麻”点评
自从美国FDA批准抗CTLA-4抗体治疗晚期恶性黑色素瘤以来，免疫靶点抑制剂的发展给恶性肿瘤治疗策略带来了一场巨大的革命。考虑到膀胱肿瘤中的新抗原谱系，这种肿瘤是免疫治疗很好的候选对象。这些丰富的新抗原有望提高宿主的免疫识别能力，并增强对免疫靶点抑制剂的反应。最好的例子是基于卡介苗的局部非特异性免疫治疗，这是原位膀胱肿瘤的标准治疗方法，也是高危非肌层侵袭性膀胱肿瘤的辅助选择。既往研究表明，TGF-β和IL-6与骨髓间充质干细胞分化密切相关，并能增强骨髓间充质干细胞的免疫抑制功能。TGF-β是单核细胞间充质干细胞群体扩增、产生免疫抑制分子和抑制CD4+T细胞增殖的最有力的催化剂。此外，Ornstein等人最近的一项研究表明，在接受根治性膀胱切除术的肿瘤患者中，外周血和组织MDSC水平与新辅助化疗的病理反应相关。因此，多药耐药干细胞可能成为化学免疫治疗的一个新治疗靶点。综上所述，GM-CSF加新的佐剂GC和PD-L1阻断可通过抑制肿瘤侵袭和调节TME中的抗肿瘤免疫来降低膀胱肿瘤根治术后的局部复发。目前，GM-CSF单独治疗或联合其他化疗和免疫治疗已在多个局部、晚期或难治性前列腺肿瘤、恶性黑色素瘤和神经母细胞瘤中进行了临床研究，但未在膀胱肿瘤中试验。因此，在优化MIBC新辅助化疗的免疫治疗前期基础上，需要在未来的临床试验中对这一新治疗策略的益处进行更多评估。（编译：袁雨；审校：张军，缪长虹）
原始文献：MakitoMiyake,ShuntaHori,SayuriOhnishi,etal.Supplementarygranulocytemacrophagecolony‐stimulatingfactortochemotherapyandprogrammeddeath‐ligand1blockadedecreaseslocalrecurrenceaftersurgeryinbladdercancer.CancerSci,(10),-Oct.PMID:.DOI:10./cas..
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“论肿道麻”系列回顾：
点击标题，温故知新
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.丙泊酚和七氟烷对结直肠肿瘤术中外泌体microRNA的不同作用
.丙泊酚全凭静脉麻醉的肝切除术后生存率优于地氟醚麻醉：一项回顾性队列研究
.饮食摄入量参与调控循环炎性单核细胞池
.同种异体血输注与肝脏肿瘤切除术后复发的关系
.利多卡因和酪氨酸激酶（Src）抑制剂对乳腺肿瘤术后转移的影响
.NK细胞代谢与肿瘤微环境
.饮食限制期间骨髓对免疫记忆的保护和优化作用
.结肠上皮细胞中胱硫醚-β-合酶的上调促进代谢重编码及肿瘤发生
.免疫代谢的生物钟
.抑制自噬可提高CD8+T细胞抗肿瘤免疫反应
.术前短期限制性饮食可减少肝脏手术术中失血
.术前炎症阻断可消除肿瘤微转移
.通过代谢途径提升抗肿瘤免疫功能和肿瘤免疫治疗效果
.肿瘤免疫应答的代谢干预
.肿瘤治疗的炎症调节
.靶向肿瘤相关巨噬细胞的抗癌治疗
.嵌合抗原受体T细胞治疗及其相关毒性
.肿瘤微环境代谢调控抗肿瘤免疫
.裸露的外泌体RNA与激活的基质细胞对肿瘤模式识别受体的影响
.减轻手术应激和创伤对肿瘤转移的协同作用——一项围术期免疫刺激、炎症减轻综合策略
.竞争性营养物质摄入在调控免疫反应中的作用
.肿瘤术后原位喷涂生物应答免疫凝胶治疗
.树突状细胞功能的代谢调控：详细解读
.血浆维生素D水平与结直肠癌术后生存率相关
.肺部微环境：肿瘤生长转移的重要调控者
.肿瘤代谢对T细胞介导的免疫应答的影响及肿瘤相关免疫代谢生物标志物
.围术期营养状况对于胃癌患者手术预后的指导意义
.肿瘤免疫疗法在手术诱导自然杀伤细胞功能障碍中的应用潜力
.手术与免疫治疗相结合：将免疫抑制作用转化为治疗机会
.放疗和肿瘤免疫治疗间的互惠作用
.围术期输血与非小细胞肺癌患者的肿瘤复发和生存时间存在剂量依赖关系
.降压药物与前列腺癌根治术后生存率的关系——一项全国性的队列研究
.与饮食构成和卡路里无关的日间禁食能够改善雄性小鼠的健康和生存
.脂质过氧化与肿瘤免疫
.预测结直肠癌手术患者预后的新指标：淋巴细胞-C反应蛋白比值
.AMPK：代谢及线粒体稳态的“守护者”
.限制饮食、抗应激性和肿瘤治疗之间的相关性
.上皮-间质转化及其对肿瘤影响的新见解
.细胞代谢改变驱动固有免疫记忆的产生
.持续性炎症、免疫抑制和分解代谢综合征的天然免疫及其治疗
.利多卡因抑制细胞骨架重构和人乳腺癌细胞迁移
.糖皮质激素促进乳腺癌转移
.中性粒细胞捕获网（NETs)在恶性肿瘤进展中的作用
.术前一晚禁食是太长了还是太短了？——基础科研如何指导围术期饮食策略来提高术后患者的转归
.肿瘤免疫治疗:人类干细胞源性NK细胞的兴
.CARNK细胞用于肿瘤免疫治疗
.胰岛素样生长因子1介导乳腺癌，肺癌和胃癌上皮-间质转化的分子特征
.IL-6细胞因子家族在炎症性疾病和肿瘤中的研究进展
.肿瘤代谢改变在免疫治疗抵抗中的作用
.围术期硬膜外阻滞对接受初次减瘤手术的晚期卵巢癌患者生存率的影响
.丙泊酚对乳腺癌细胞、患者免疫系统及预后的影响
.肿瘤基因组学中液体活检的现状与展望
代谢酶和代谢物调节基因表达
.利多卡因在手术中抗肿瘤转移与保护免疫细胞功能的作用
.肥胖与胃肠道肿瘤:脂肪与肿瘤微环境的相互关系
99.阻断免疫检查点的肿瘤免疫治疗
98.炎性肿瘤微环境、肿瘤异质性和肿瘤转移的驱动机制
97.接受全凭静脉麻醉的结肠癌患者预后更好
96.急性等容性血液稀释在晚期卵巢癌初次肿瘤细胞减灭术中的应用
95.线粒体钙离子的功能和调节机制
94.靶向新生抗原的肿瘤免疫疗法
93.肿瘤微环境中的Notch通路
92.葡萄糖通过调节AMPK介导的TET2磷酸化揭示了糖尿病与肿瘤的内在联系
91.Hippo通路在细胞和机体代谢中的关键作用
90.肿瘤细胞的“清道夫-分解”策略
89.肿瘤相关巨噬细胞和肿瘤上皮-间质转化：纳米技术的应用和发展
88.κ-阿片受体的下调可预示肝细胞癌患者的预后不良
87.嵌合抗原受体修饰Ｔ细胞在实体肿瘤中的应用
86.白介素6：脂肪细胞—乳腺癌细胞相互作用中的“多面手”
85.Warburg效应如何维持肿瘤细胞的侵袭性和耐药性？
84.利多卡因对七氟醚或氯胺酮麻醉小鼠乳腺肿瘤切除术后转移的影响
83.NF-κB、炎症、免疫和肿瘤
82.异氟烷对小鼠黑色素瘤生长的影响呈性别特异性和免疫依赖性
81.吸入麻醉药与静脉麻醉药对非小细胞肺癌手术患者长期预后的影响——一项回顾性倾向匹配分析
80.麻醉方法对原发性乳腺癌手术治疗的影响——手术前后中性粒细胞/淋巴细胞比值以及血小板/淋巴细胞比值的变化
79.自噬在肿瘤转移中的作用机制
78.围术期体重指数与体重减轻对胃癌患者长期生存率的影响
77.根据患者体重指数术中应用酮咯酸对减少乳腺癌复发的潜在益处
76.乳腺癌中的脂肪细胞生物学：从沉默的旁观者到积极的参与者
75.围术期使用阿片类药物对肿瘤相关循环参数的影响
74.食管癌患者术中阿片类药物使用与无瘤生存期和总生存期的关系
73.免疫检查点的前世今生
72.肿瘤干细胞的代谢特征：脂质代谢的新兴作用
71.肿瘤微环境中肿瘤细胞与肿瘤相关巨噬细胞的代谢变化及相互影响
70.mTOR信号通路在肿瘤免疫中的作用
69.肿瘤抑制因子PTEN的功能和调控
68.线粒体乙酰化：蛋白组学，sirtuins去乙酰化酶，以及对代谢和疾病的影响
67.肿瘤糖基化可为免疫治疗提供新的免疫检查点
66.缺氧和酸中毒：免疫抑制因素及治疗靶点
65.手术应激与结直肠肿瘤转移：一个复杂多变的过程
64.丙泊酚和七氟醚对乳腺癌手术患者肿瘤细胞、自然杀伤细胞和细胞毒性T淋巴细胞功能的影响
63.致癌通路对于抗肿瘤免疫应答逃逸的影响
62.脓毒症促进围手术期肿瘤转移的小鼠模型研究
61.小鼠模型中右旋美托咪定促进乳腺癌、肺癌和结肠癌的转移
60.靶向调控自噬进行肿瘤治疗
59.围术期使用COX-2和β-肾上腺素能阻断剂可改善乳腺癌患者的肿瘤转移指标
58.饮食,微生物群及肿瘤间的相互关系
57.手术和麻醉药物的选择对免疫抑制和肿瘤复发影响
56.非甾体类抗炎药对肿瘤手术患者有益还是有害？
55.肿瘤患者术后NK细胞功能失调
54.肿瘤微环境中的代谢交互作用
53.肿瘤细胞中蛋白合成、能量代谢和自噬的交互作用
52.免疫调节剂：胞外核苷和核苷酸
51.生理和病理状态下的血管内皮细胞代谢
50.外泌体在肿瘤转移中的作用
49.围术期事件对肿瘤术后复发风险的影响
48.靶向具有免疫抑制作用的腺苷治疗肿瘤
47.阿片类药物对肿瘤患者免疫功能的影响：从基础到临床
46.麻醉和镇痛方式的选择对行乳腺癌切除术患者免疫功能的影响：一项前瞻性随机临床研究
45.线粒体代谢:肿瘤进展的阴与阳
44.确诊结直肠癌后服用NSAIDs还来得及吗？
43.诱导前血压与术前评估血压之间的关系
42.氯胺酮：在细胞和亚细胞机制的最新研究进展及对临床实践的启示
41.脑源性神经营养因子术中变化与老年患者术后谵妄的关系
40.通过调节胆固醇代谢增强T细胞抗肿瘤免疫功能--胆固醇也有好的一面
39.抗肿瘤免疫的代谢重组
38.结肠癌术后早期内皮功能是否受到影响
37.细胞外囊泡在肿瘤恶性进程中的作用
36.代谢和免疫反应与肿瘤的关联
35.脊柱手术术中脑氧和术后认知功能障碍
34.肿瘤治疗的潜在靶点：线粒体活性氧
33.论肿道麻之国庆中秋寄语
32.围术期体温调节与热平衡
31.围手术期的表观遗传学
30.炎症或肿瘤条件下肿瘤细胞和免疫细胞代谢的异同
29.代谢与肿瘤微环境
28.QX-通过选择性抑制传入神经上TRPV亚家族1的表达降低骨癌痛
27.α9α10烟碱型乙酰胆碱受体--非阿片类止痛药的新靶点？
26.乳腺癌术中椎旁阻滞对术后生存率的影响
25.标准化管理与精准医疗在围手术期的应用
24.术后多模式镇痛之非阿片类镇痛药物和技术
23.对鸡蛋、大豆、花生过敏者是否对丙泊酚也过敏
22.趋化因子在肿瘤微环境和肿瘤治疗中重要吗？
21.嗜铬细胞瘤对异丙酚血药浓度的影响
20.癌痛治疗的新选择----第四阶梯疗法
19.术后镇痛与免疫
18.“生死攸关”的钙离子如何作用于肿瘤细胞？
17.长期应激会影响肿瘤细胞生长并降低生存率吗？
16.新辅助化疗是否对术中肌松药产生影响?
15.巨噬细胞与肿瘤靶向治疗
14.区域阻滞麻醉和局麻药对肿瘤进展的影响
13.β受体阻滞剂，肿瘤治疗的新方向？
12.围术期管理与肿瘤相关认知功能损伤
11.静、吸麻醉与肿瘤微环境
10.吸入麻醉药：肿瘤转移复发的又一危险因素？
9.阿片类药物与免疫系统——是敌是友？
8.谨小慎微，静脉麻醉药对肿瘤手术预后的影响
7.短期限制饮食对手术应激和化疗的保护作用
6.减瘤手术联合术中腹腔热灌注化疗的围术期管理
5.围术期短期应用COX2抑制剂会影响肿瘤免疫吗？
4.靶向COX-2：NSAIDs与肿瘤的预防
3.手术切除肿瘤是治疗的结束，也是新挑战的开始
2.围术期输血对炎症反应、免疫抑制、肿瘤复发的影响
1.热量限制与抗肿瘤治疗
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