AUA会议进入第二天，泌尿肿瘤各领域的讨论如火如荼，今天我们继续选取相关研究前沿与各位同道分享。
?MIBC的新辅助治疗
今天的膀胱癌部分聚焦肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的相关研究。年AUA指南已强烈推荐全膀胱根治术前基于顺铂的新辅助化疗方案，证据等级B。而我们的实际临床工作中，考虑到毒性、治疗时间以及患者选择等诸多因素，新辅助化疗的应用比例并不高。
今天会议Poster环节中有三个话题聚焦于根治性全膀胱术前的新辅助治疗，给了我们一些启示。
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新辅助化疗失败给病人带来的危险
约有30%-40%的膀胱癌病人在新辅助化疗后能达到病理上的完全缓解，但对于新辅助化疗不敏感的患者来说，进行新辅助化疗则延迟了手术时间。
来自纽约的JohnPfail博士统计了美国国家癌症数据库-年共11,名MIBC患者。与直接接受全膀胱根治术的患者相比，新辅助化疗+根治后pT3或pT4的膀胱癌患者死亡风险显著增加(HR:1.31，95%CI：1.23-1.39；HR:1.22，95%CI：1.11-1.35;P0.)，T3病人的总生存期也降低(23.5vs.32.2mos.;P0.)。
因此，对于这些新辅助化疗不敏感的患者，需要进一步研究以早期确定患者是否敏感，从而选择最佳治疗方案。
那么新辅助化疗是不是在伤害这些对新辅助化疗无效的患者呢？
来自康奈尔医学院的AleemKhan博士回顾性分析了2-年接受根治性膀胱切除术的例MIBC患者的临床资料。共有例（41％）接受了新辅助化疗，其中68例（51.5％）无病理应答；例（≥pT2）直接行全膀胱手术。幸存患者的中位随访时间为32.5个月。在最后一次随访中，新辅助治疗患者复发率高于直接手术患者（58％vs42％，p=0.02）。术后1年和2年新辅助无效者的无复发生存率偏低（分别为33%vs55％，56%vs62％，p0.01）。
因此，新辅助化疗失败的≥pT2患者复发率高于即刻膀胱切除术患者，行新辅助化疗后延迟手术有很大风险。现在迫切需要开发可靠的生物标志物来预测新辅助化疗的效能，以尽量减少手术延迟带来的不良后果。
综上，按照指南推荐行新辅助化疗不一定能提高患者的预后。因此，我们需要找到预测新辅助化疗有效性的方法。目前关于DNA修复基因（ERCC2）、多药耐药基因（MDR1）、膀胱癌分子亚型、COXEN模型等生物标记物对新辅助化疗结果预测的研究正在进行。相信今后对于MIBC患者新辅助化疗的指征将更加明确。
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新辅助化疗后是否立即行全膀胱根治术
传统的根治性全膀胱切除意味着患者生活质量的急剧下降，而经新辅助化疗后，有相当一部分患者再行全膀胱根治术的病理分期可达到pT0。那么新辅助化疗后可以尝试保留膀胱吗？我科今年的EAU报道也有相关问题的讨论，有支持保留膀胱的综合疗法，也有专家认为应该新辅助后立即手术。这次AUA也有几个相关的Poster内容引起了我们的注意。
来自日本的学者回顾性分析了临床参数是否可以预测根治性膀胱切除术pT0的发生。他们回顾了年3月至年6月共例T2-4NxM0MIBC患者，两周期铂类新辅助化疗后行根治性膀胱切除术。在初步诊断MIBC后约90天内进行全膀胱+双侧盆腔淋巴结切除术。结果显示例患者中，新辅助化疗后影像学完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）分别为24例，89例，69例和7例，而根治术后CR，PR，SD和PD组的pT0率分别为51％，52％，17％，7.2％和0％。多因素Logistic回归分析显示包括男性性别，行原位回肠新膀胱重建术及CR组是术后pT0的重要因素。
因此新辅助化疗的CR显著促进了pT0的产生，但值得注意的是CR患者中仍有一半在术后有肿瘤残留现象。所以选择膀胱保留治疗需要仔细而慎重。
另一位日本学者报道了新辅助化疗降期后拒绝手术并选择保守疗法的MIBC患者。他们回顾性分析了74例T2-4a期患者的数据，这些患者接受了最大程度的TURBT术，随后进行新辅助化疗，并拒绝接受进一步全膀胱根治手术治疗。新辅助化疗后进行影像学评估，再次行TURBT进行临床再分期。并将“新辅助化疗后第1次TURBT上的非侵袭性肿瘤（cT0/Ta/T1N0）且第二次TURBT上没有肿瘤”定义“非侵袭性降期（Non-invasivedown-staging，NID）”。共有40名NID病人和14名拒绝手术的非NID患者接受了严格的主动监测和延迟干预。中位随访35个月（5-个月），结果显示NID组和非NID患者的5年OS率分别为86％和48.2％。NID和非NID患者的5年CFS率分别为88.7％和41.1％。
因此保守治疗可以是高选择性MIBC患者的合理治疗方案，当然治疗过程中的仔细监测以及肿瘤复发的快速识别至关重要。
显然，对于一些特定MIBC患者人群，新辅助化疗后行保留膀胱的管理是可行的。笔者认为，外科医生有时候需要考虑的不仅仅是临床指南，应该更多地思考治疗对病人带来的整体影响。而MIBC新辅助后的保留膀胱的管理需要医患之间的高度信任，良好的医患关系可以为我们的治疗打开更多的选择，使病人受益。
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哪些因素会影响MIBC治疗的预后？
有一项研究发现非肌层浸润性膀胱癌的病史可能会影响接受根治性膀胱切除术和新辅助化疗的cT2-4aN0M0膀胱癌患者的预后。研究共纳入了例被诊断为cT2-4aN0M0膀胱癌的患者，包括了例原发MIBC患者和51例进展MIBC病人。结果显示进展性MIBC组的5年肿瘤特异性存活率（CSS）为61.6％，显着低于原发性MIBC组（76.1％，p=0.）。在原发性MIBC组中，新辅助化疗患者的5年CSS率为85.4％，显着高于未进行新辅助化疗的患者（71.5％，p=0.），但在进展性MIBC组中，使用和未使用新辅助化疗组间CSS无明显差异。因此NMIBC进展的MIBC具有更差的临床结果，并且可能对新辅助化疗的效果较差。也提示我们这类病人选择新辅助化疗需要慎重。
此外，来自美国的LucaBoeri报道了吸烟对于MIBC病人新辅助化疗和全膀胱切除预后的影响。众所周知吸烟是膀胱癌的重要病因之一，他们的结果证实，吸烟（包括患病之前吸烟）与新辅助化疗的不良病理反应显著相关，疾病复发的风险也显著增加。
综上所述，新辅助化疗依然是MIBC患者治疗中的热点话题。在临床实践中，新辅助化疗的应用还存在着一定争议。在美国，新辅助化疗在临床中其实也未得到充分的运用，发达地区特别是新英格兰地区病人对新辅助化疗的接受度更高，综合癌症中心或学术机构的患者也更乐于接受这种治疗方式。这与国内情况基本吻合。显然，对于MIBC的新辅助化疗，还需要更多的数据和更多的研究证明其可靠性，特别是在病人的选择方面仍然有很多的未知。
?JournalClub:年JU优秀膀胱癌研究论文选读
除了新辅助治疗之外，今天早上在主会场进行的Plenary环节中，来自明尼苏达大学的BadrinathR.konety教授挑选了JU关于膀胱癌的最新TopPapers进行汇报，我们对会议相关的内容进行了解读。
5α-还原酶抑制剂与膀胱癌的关系
雄激素受体信号通路可促进膀胱癌的增殖生长，雄激素在膀胱癌的发生发展中起着重要作用。研究显示，长期使用5α-还原酶抑制剂（5ARI）如非那雄胺的患者发生膀胱癌的几率较低。5α-还原酶抑制剂可以通过抑制睾酮向双氢睾酮的转变来抑制雄激素受体信号通路。5α-还原酶主要在前列腺组织内高表达，但研究显示膀胱癌组织也高表达，并且双氢睾酮能够促进膀胱癌生长。VilleJ.M?kel?回顾性分析了10,例膀胱癌患者，研究结果发现使用5α-还原酶抑制剂时间越长的患者死亡风险越低，因此他认为使用5α-还原酶抑制剂可以改善膀胱癌患者的生存率。
5α-还原酶抑制剂的使用除了可以降低膀胱癌患者的死亡风险外，还可能降低非肌层浸润性膀胱癌的复发及进展。AntonioLuigiPastore教授回顾性分析了例非肌层浸润性膀胱癌患者，他将患者分为有使用5α-还原酶抑制剂（平均使用时间16.8个月）和没有使用5α-还原酶抑制剂两组。平均随访时间29.5个月。研究结果显示使用5α-还原酶抑制剂的患者复发率明显更低（14.78%vs37.11%），还可降低复发肿瘤的平均个数（1.±0.vs1.±0.，p=0.），并且使用5α-还原酶抑制剂的患者具有更低的T分期（p=0.）。
因此，研究者认为长期使用5α-还原酶抑制剂在降低非肌层浸润性膀胱的复发率和T分期方面具有重要作用，但还需长期的前瞻性随机对照研究进一步证实。
全膀胱根治术后营养支持全膀胱术后营养支持与患者术后恢复密切相关。与肠外营养支持相比，口服营养支持（oralnutritionsupplement,ONS）显著减少患者术后住院时间（lengthofstay,LOS）。最近研究显示：富含精氨酸、核苷酸、鱼油或维生素A的ONS可减少全膀胱根治术后感染发生率。迈阿密大学ChadR.Ritch教授团队进行了一项前瞻性随机对照研究，分析了ONS与全膀胱根治术后身体组分变化及临床结局的关系。入组了61例行全膀胱根治术的患者，术后随机入组ONS组及MVI组，ONS组为术后口服富含ω-3脂肪酸和β-羟基及β-甲基丁酸的营养液，MVI组为术后口服常规的含多种维生素多种矿物质的营养液。
结果显示：ONS组体重减少低于MVI组（-5kgvs-6.5kg,p=0.04）；ONS组肌肉减少症比例没有变化，而MVI组肌肉减少症增加了20%（p=0.01）；两组在平均LOS及30天无住院天数（hospitalfreedays，HFD）无明显差别。在总体并发症、主要并发症发生率以及再入院率方面，ONS组低于MVI组（48%vs67%;19%vs25%，7%vs17%）,但差别并无统计学意义。
因此研究者认为富含ω-3脂肪酸、β-羟基及β-甲基丁酸的ONS能够减少全膀胱术后体重丢失，加快术后康复，并且能够减少术后并发症发生率。相关结论仍需更大规模的RCT进一步证实。
目前的ONS每天需要摄入量约为毫升，可能有些患者难以耐受。来自AndersonCancerCenter的JanetKukreja教授汇报了一项关于全膀胱术后肠内营养支持方案的随机对照研究，旨在探索更易耐受的新肠内营养供给方案。该研究入组了46例患者（23例新ONS方案vs23例对照组），新肠内营养供给方案为：每天4次口服高浓度精氨酸营养液（毫升/每天）+ω-3脂肪酸胶囊（4克/每天），术前5天开始摄入，直至术后14天，记录了每位患者服用的营养液剂量。
初步研究结果显示：平均每位患者摄取了60doses的ω-3脂肪酸胶囊以及58doses的精氨酸营养液，患者对新肠内营养供给方案接受满意。
三联治疗与NMIBC复发三联治疗（trimodalitytherapy,TURBT+放疗+化疗）是目前MIBC保留膀胱的主要治疗方式。美国国家癌症数据库显示在美国大约有7.6%的MIBC患者选择三联治疗，三联治疗完全缓解（CR）率为70~80%，5年疾病特异性生存率（DSS）达60~70%。MIBC三联治疗后达到CR的患者有13%~40%出现复发（NMIBC或MIBC）。在三联治疗后没有达到CR或CR后复发为MIBC的患者需要行挽救性全膀胱根治性切除术。
目前关于三联治疗达到CR后出现NMIBC复发的相关研究较少，来自哈佛大学医学院的AlejandroSanchez教授对此进行了报道。他回顾性分析了例cT2-4aN0M0的MIBC行三联治疗达到CR的患者,结果显示:平均随访9年，有25%患者复发为NMIBC;既往有原位癌的患者更容易出现NMIBC复发，CIS患者出现NMIBC复发平均时间为1.8年（82%患者在5年内复发）。复发为NMIBC患者的10年DSS比没有复发的患者更低（72.1%vs.78.4%,p=0.）。
关于第8版AJCC膀胱癌分期的变化年，AJCC更新了膀胱癌分期指南,新指南根据区域淋巴结(LN)和转移位置将group3和group4再细分为4组。第7版指南中：T3A-T4AN0M0为group3，group4包括T4B、N1-3和M1患者；第八版指南中：group3A包括T3A-T4A和N1患者，group3B包括N2-3患者，group4A包括T4B和M1A患者，group4B包括M1B患者。
JohnsHopkins的MarcusDaniels教授验证了这些变化的合理性。研究回顾性分析了例行根治性膀胱切除术的T3A-T4BN0M0患者和N1-3患者，分别按AJCC第七版和第八版分期进行分组，评估各组无复发生存率(RFS)和总生存率(OS)。研究结果显示：中位随访23.5个月，第七版group3(n=)和group4(n=)的RFS(p=0.)及OS(p=0.)均具有显著差异，第8版group3A(n=)和group3B(n=)的在RFS(p0.)及OS(p0.)方面存在显著差异。
因此，与第7版指南相比，第8版指南更准确地预测了MIBC及淋巴结阳性膀胱癌患者的RFS和OS。第8版指南将N1-3定为3期，与转移性的4期不同；而将单个的盆腔淋巴结阳性(3A期)与多发或远处淋巴结阳性(3B期)区分开来，更准确的预测患者全膀胱根治术后的预后。
?JournalClub:年JU优秀前列腺癌研究论文选读
众所周知TheJournalofUrology是AUA的官方杂志，被誉为泌尿外科学的“金牌”杂志。按照惯例，AUA大会今年同样罗列年泌尿外科各研究领域发表在JU上的优秀论文（“Toppaper”）。
这里选读一些年前列腺癌领域发表在JU上优秀论文。
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地中海饮食习惯降低恶性前列腺癌发病风险
这是一项西班牙开展的病例对照研究，旨在研究地中海饮食与恶性前列腺癌发病风险的关联。研究入组了名前列腺癌患者，并选择名健康男性作为对照。研究统计了恶性前列腺癌（GS6分，T分期≥T2b）与西式饮食、素食（蔬菜、水果、全谷物、低脂）以及地中海饮食（水果、蔬菜、鱼类、豆类及橄榄油）之间的联系，结果发现地中海饮食人群中罹患恶性前列腺癌的风险明显降低。
前列腺癌的发病风险主要与年龄和遗传因素相关，饮食习惯与前列腺癌发病一直是热议话题，但目前尚无定论，肉类、西红柿（包括番茄红素）等均被认为与前列腺癌发病无明显关联，无法实现“预防”前列腺癌的功效。在我国，前列腺癌患者尤其注重饮食养生，经常咨询医生饮食方面的注意事项，而该项研究提示我们杂食的饮食结构，且多食豆类、鱼类及橄榄油可能能够降低恶性前列腺癌的发病风险，这也给我们在临床工作中回答患者的相关提问提供了一些理论参考。
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直肠指诊在前列腺癌早期筛查中的价值
前列腺癌早期筛查是近年来国内的热门话题，由此引发的早期诊断和过度医疗之间的争议也从未停止过。前列腺癌早期诊断最主要的指标是PSA，而NCCN指南只推荐对PSA升高的老年男性进行直肠指诊（DRE），那么DRE对于早期发现临床有意义前列腺癌（csPCa，GS≥7分）有没有意义呢？
该研究纳入了名健康体检中接受过DRE的美国男性，并比较DRE可疑或正常的男性在后续随访中确诊csPCa的比例。结果表明，DRE可疑与前列腺癌的发病成明显正相关，进一步分析显示：PSA3ng/ml时，DRE可疑与csPCa检出呈明显正相关；PSA2ng/ml时，DRE可疑与csPCa检出之间无明显相关性；而2psa＜3ng/ml）时，DRE对于预测csPCa发病才有价值。这也充分说明了DRE作为筛查手段的低敏感性，提示我们在社区开展前列腺癌筛查工作中DRE的作用十分有限。
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联合多参数MRI及PCA3筛选重复穿刺患者
在临床工作中对于首次穿刺阴性同时又合并罹患前列腺癌高危因素的患者泌尿外科医生都会比较谨慎，一方面担忧漏检前列腺癌，另一方面担心过度诊疗。
对于首次穿刺阴性的患者当前指南推荐重复穿刺前行多参数MRI（mpMRI），并行基于mpMRI的靶向穿刺+系统穿刺。那么对于首次穿刺即采用基于mpMRI的靶向穿刺+系统穿刺或者首次mpMRI阴性的患者该如何制定重复穿刺指征呢？
这篇研究回顾性分析了低危前列腺癌行主动监测及首次穿刺阴性且合并罹患前列腺癌高危因素的男性名，这些男性均行PCA3（前列腺癌抗原3）检查，多因素分析提示年龄、PIRADS评分4/5分及PCA3评分能够预测csPCa的发生，值得注意的是对于mpMRI及PCA3均正常的男性，无一例确诊为csPCa。因此，在临床工作中对于考虑重复穿刺的患者，在行mpMRI检查的同时不妨检测PCA3水平，对于mpMRI及PCA3均正常男性，可以考虑进一步观察而不急于穿刺活检。
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年龄小于50岁男性穿刺指征的把握
对于前列腺癌早期诊断有两个共识：第一，前列腺癌是老年疾病，50岁以下男性无需常规检查PSA；第二，PSA正常范围0-4ng/ml，4ng/ml以下的男性罹患前列腺癌风险较小。
那么对于50岁以下的年轻男性发现PSA升高（仍在正常范围内）应该如何处理呢？
这篇JU发表的回顾性研究对于纳入研究的名50岁以下年轻男性，只要符合以下标准之一即行前列腺穿刺：PSA1ng/ml、DRE可疑结节、前列腺癌家族史、前列腺超声可疑结节。结果名男性中确诊前列腺癌37名（19%），其中8名（22%）为csPCa（GS≥7分），25名（68%）患者PSA超过1.5ng/ml，而所有csPCa患者PSA均超过1.5ng/ml。值得注意的是，37名确诊患者中有19名（51%）患者因肿瘤恶性程度较高，已经无法进行主动监测了。该研究说明对于50岁以下且合并罹患前列腺癌高危因素（PSA1ng/ml为高危因素之一）的男性来说应采取积极的前列腺穿刺。
因此，在临床工作中我们不能单一的依据年龄来决定是否行前列腺癌的早期筛查，还需询问家族史等重要病史，同时对于PSA的结果一定要正确解读，对于40岁以下PSA超过1ng/ml，60岁以下PSA超过2ng/ml的男性（EAU指南）一定要高度
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