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iNature
尽管5-甲基胞嘧啶（m5C）是RNA中的广泛修饰，但其在病理条件（例如癌症）中的调节和生物学作用仍然未知。年7月29日，中山大学谢丹，中国科学院北京基因组研究所杨运桂，中科院上海生化细胞所黄旲共同通讯在NatureCellBiology在线发表题为“5-methylcytosinepromotespathogenesisofbladdercancerthroughstabilizingmRNAs”的研究论文，该研究提供了人尿路上皮癌（UCB）中信使RNAm5C修饰的单核苷酸分辨率图谱。该研究鉴定了许多癌基因RNA，其中高甲基化的m5C位点与其在UCB中的上调因果相关，并进一步证明YBX1是m5Creader，通过其W65的吲哚环识别m5C-修饰的mRNA。YBX1通过募集ELAVL1维持其靶mRNA的稳定性。此外，证明NSUN2和YBX1通过靶向HDGF3非翻译区中的m5C甲基化位点来驱动UCB发病机制。临床上，NUSN2，YBX1和HDGF的高共表达预示着最差的存活率。总而言之，该研究结果揭示了RNAm5C调节癌基因激活的前所未有的机制，为UCB提供了潜在的治疗策略。RNA修饰，如N6-甲基腺苷（m6A），已被证明可在生理和/或病理条件下调节多种细胞功能。据报道，5-甲基胞嘧啶（m5C）也参与RNA代谢调节。特别是，m5C不仅在rRNA和tRNA中检测到，而且在基于高通量测序的转录组范围中也在mRNA中被检测到。据报道，mRNA中的m5C修饰被NOP2/SunRNA甲基转移酶家族成员2（NSUN2）催化，并在翻译起始位点附近显示明显的积累。最近，Aly/REF输出因子（ALYREF）进一步表征为细胞核中的mRNAm5C结合蛋白，促进m5C修饰的mRNA的输出。
m6A修饰的失调控涉及许多人类疾病（包括癌症）的起始，进展和药物反应。然而，这些研究主要集中在某些癌细胞系的m6A分析中鉴定的有限数量的基因。仍然缺乏关于RNA修饰（例如m5C）在病理条件下，特别是在人实体瘤中的分子动力学和/或功能的详细研究。
人尿路上皮癌（UCB），包括非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC;pTa/1）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC;pT2-pT4）的两个主要临床病理组，提供理想的模型系统，以研究肿瘤发生和/或肿瘤进展的多阶段特征。RNA修饰领域与基因表达谱相结合，为剖析膀胱癌进展的病因提供了一种强有力的方法。
文章总结
在这项研究中，研究人员提供了人类UCB中mRNAm5C修饰的单核苷酸分辨率图谱，并揭示了NSUN2和Y-box结合蛋白1（YBX1）-分别是m5C的特定“writer”和“reader”-通过靶向其3UTR上的m5C修饰位点来稳定癌基因肝素结合生长因子（HDGF）的mRNA，因此在UCB中表现出必要的致癌作用。
因此，该研究的数据表明RNAm5C介导的癌基因激活在人UCB发病机制中的调节机制，并提供了靶向UCB中NSUN2/YBX1/m5C-HDGF信号传导轴的治疗原理。
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