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今天小编解读一篇今年发表在EuropeanUrology上的文章，杂志影响因子达17.29，这篇文章使用转录组数据对膀胱癌进行分子分型，整合了多套数据集进行一致性分类，并分析了各类别在致癌机制、免疫、基质细胞浸润以及组织学和临床特征（包括结局）方面的差异。
题目：AConsensusMolecularClassificationofMuscle-invasiveBladderCancer
肌肉浸润性膀胱癌分子分类的共识
摘要
背景：肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）是一种临床结果不一的分子多样性疾病，已经发现了几种分子分类，但是它们的亚型多样性阻碍了它们的临床应用。
目的：就MIBC分子亚型达成国际共识，以协调已公布的分类方案。方法和统计分析：作者对六个独立的MIBC分类系统进行了基于网络的分析，以识别出一致性的分子类别，并使用多变量Cox模型评估与生存的关联。结果与局限性：作者就MIBC分子亚型达成共识。作者确定了六个分子类别：luminalpapillary(24%),luminalnonspecified(8%),luminalunstable(15%),stroma-rich(15%),basal/squamous(35%),neuroendocrine-like(3%)。这些类别在潜在的致癌机制，免疫和基质细胞浸润以及组织学和临床特征（包括结局）方面有所不同。作者提供了一个单样本分类器，可以为肿瘤样本的转录组分配一个类别标签。这项工作的局限性是缺乏临床数据收集以及患者治疗的完整信息。结论：该分类系统提供了一个鲁棒的框架，能够在未来的临床试验中测试和验证预测的生物标志物。总结：膀胱癌在分子水平上存在异质性，科学家提出了几种分类的方法。尽管这些分类可能有助于对患者的预后或对治疗的反应进行分层，但本文的分类将有助于分子类别的临床使用。由该领域的多学科专家团队提出了共识，并提供了在临床环境中应用一致性分类的工具。
结果概述
1．MIBC中已发表的六种分子分类
作者使用了六种已发布的MIBC分子分类来定义统一的一致性分型系统。这些输入分类为Baylor，UniversityofNorthCarolina(UNC)，MDAndersonCancerCenter(MDA)，theCancerGenomeAtlas(TCGA)，Cartesd’IdentitédesTumeurs(CIT)-Curie和Lund。分析集包括了六个生物学相关的一致性分子类别上，作者将其标记为LumP，LumNS，LumU，stroma-rich,basal/squamous(Ba/Sq)和neuroendocrine-like(NE-like)，如下图A所示。六个分子类别具有不同的样本大小，其中Ba/Sq和LumP最大（分别占所有样本的35％和24％）。其余41％的样本是LumU（15％），stroma-rich（15％），LumNS（8％）和NE样（3％）肿瘤，如下图B所示。作者将一致性类别与TCGAPanCancerAtlas的分类进行比较，作者观察到Ba/Sq类别与鳞状细胞癌C27：PanSCC泛癌簇之间的相关性（p0.）以及stroma-rich类别与基质驱动的C20：混合（基质/免疫）泛癌之间的关联（p0.）。2．六种一致性分子类别的转录组学表征
作者使用个样本的具有膀胱癌通路和肿瘤微环境浸润的分子基因标记的mRNA数据来表征一致性类别。如下图A、B所示：另外，先前报道的与膀胱癌相关的23种调节基因的调节因子分析与评估的mRNA特征一致。Luminal型肿瘤，有过表达强烈的尿路上皮分化信号，与活跃的PPARG和GATA3调节因子有关。FGFR3调节因子活性与LumP肿瘤特异性相关，Ba/Sq肿瘤与STAT3调节因子活性密切相关，与之前的研究一致。另外，调节因子分析显示HIF1A调节因子活性与Ba/Sq肿瘤相关，表明该类别与低氧微环境有关。3．与一致性分子类别相关的基因组改变作者使用TCGA外显子组数据来识别类别特定突变，并按一致性类别分组组合了个拷贝数变异谱，以识别类别特异的拷贝数变异。如下图所示：此外，作者结合了18个队列的所有CNA，基因融合和基因突变数据，以分析每个类的七个关键膀胱癌基因（FGFR3，CDKN2A，PPARG，ERBB2，E2F3，TP53和RB1）的完整的基因组变化图。如下图所示：
另外，结合TP53和RB1基因组改变的所有可用数据，作者观察到NE样肿瘤中同时存在TP53和RB1失活集。TP53在这些肿瘤中普遍存在突变（94％），并与RB1突变或缺失同时发生。4．与一致性分子类别相关的组织学模式为了在组织学上表征分子类别，作者组装了尿路上皮癌组织学变异和特定形态学模式的注释。正如预期的那样，Ba/Sq肿瘤的组织学检查表明79％为鳞状分化的肿瘤。同样，NE样肿瘤与神经内分泌变异组织学密切相关，组织学检查的NE样肿瘤中有72％显示神经内分泌分化。与其他类别相比，LumP肿瘤富含乳头状形态。如下图所示：5．一致性分子类别与临床特征，生存结果和治疗机会的关联
研究发现，分类与性别，分期和年龄相关。在女性和较高分期的患者多为Ba/Sq肿瘤，与其他类别相比，LumP和LumU类别在T2和T3-4肿瘤中富集。在LumP肿瘤中，年轻患者（60岁）的比例较高，而LumNS类人群中有更多的老年患者。并且，总体生存率与一致性类别密切相关。在多变量Cox模型中评估类别生存率，将肿瘤，淋巴结和转移以及患者年龄作为协变量。stroma-rich的肿瘤患者的结局与LumP肿瘤的患者相似，其存活与肿瘤样本的分化状态无关。同样，在考虑年龄的多变量模型中，LumNS肿瘤患者的预后与LumP肿瘤患者相似。如下图所示：然后，作者使用几种临床相关的mRNA信号表征了一致性类别。如下图所示：
FGFR3标记在LumP肿瘤中被强烈特异性激活，这表明以FGFR3为靶点的疗法值得对这种类别肿瘤患者进行研究。Ba/Sq肿瘤表达高水平的EGFR受体及其配体，这可能与对EGFR靶向疗法的敏感性有关。Ba/Sq肿瘤中免疫检查点标记和抗原呈递机制基因表达较高，表明此类肿瘤可能对免疫疗法更敏感。相反，NE样和LumU肿瘤都具有与放射疗法相关的特征，显示出细胞周期活性升高和低氧信号。最后，作者对接受新辅助化疗（NAC）的患者和接受抗PD-L1抗体（IMvigor）治疗的患者的结局进行了基于一致性分类的回顾性分析。发现尽管结局与无NAC的患者的一致性类别相关，但对于接受NAC治疗的患者，观察到结局与类别之间无显著关联。尽管如此，比较使用或不使用NAC治疗的生存曲线表明，患有Ba/Sq或LumNS肿瘤的患者可能会受益于NAC，而患有间质丰富肿瘤的患者则可能不会。作者还观察到患有LumNS，LumU和NE样肿瘤的患者中atezolizumab应答增加。最近的研究也表明，NE样肿瘤可能会对免疫检查点抑制剂产生反应。
每个一致性类别都有各自不同的分化模式，致癌机制，肿瘤微环境以及组织学和临床关联，从下图可以看出。最重要的是，这个分类器被合并到一个R包，有文档记录，并可以从